L'église a été désacralisée par les réformes de l'empereur Joseph II et c'est en 1785, qu'elle fut transformée, avec la maison voisine destinée aux prêtres retraités, en un dépôt militaire et une caserne.
L'Église orthodoxe tchécoslovaque fut fondée en 1921, et obtint ce temple inutilisé, qu'ils reconstruirent afin de devenir la principale cathédrale orthodoxe, également siège d'évêché.
Aujourd'hui, la cathédrale Saints-Cyrille-et-Méthode est connue aussi en raison de l'opération Anthropoïde. Après l'attentat réussi sur le Reichsprotektor Reinhard Heydrich le 27 mai 1942, un groupe de sept parachutistes tchécoslovaques fut abrité dans la crypte de l'église. Malheureusement, après quelques jours, les troupes SS les ont découvert et ont attaqué l'église. Les parachutistes ont résisté et, à la dernière minute, avant que les SS ne les capturent, se sont suicidés. Leurs derniers mots furent : "Nous ne nous rendrons pas. Jamais ! Nous sommes tchèques".
L'opération Anthropoïde entraîna une furieuse vengeance des nazis. Les villes Lidice et Lezaky furent exterminées, tous les hommes assassinés, des femmes et des enfants déportés dans des camps de concentration. L'évêque Gorazd et d'autres représentants de l'Église orthodoxe tchèque et les membres de leurs familles furent torturés et exécutés pour avoir abrité des parachutistes.
De nos jours, vous pouvez visiter le Monument National aux Héros de la terreur d'Heydrich se trouvant dans la crypte de l'église.
